Reações bio-ortogonais de clivagem de ligações C-O e C-C mediadas por paládio expandindo as estratégias da biologia química para o tratamento do câncer
Título principal
Reações bio-ortogonais de clivagem de ligações C-O e C-C mediadas por paládio [ recurso eletrônico ] : expandindo as estratégias da biologia química para o tratamento do câncer / Gean Michel Dal Forno ; orientador, Josiel Barbosa Domingos
Data de publicação
2024
Descrição física
172 p. : il. gráfs.
Nota
Disponível somente em versão on-line.
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2024.
Inclui referências.
Reações bio-ortogonais de clivagem de ligações C-O e C-C mediadas por paládio [ recurso eletrônico ] : expandindo as estratégias da biologia química para o tratamento do câncer / Gean Michel Dal Forno ; orientador, Josiel Barbosa Domingos
Data de publicação
2024
Descrição física
172 p. : il. gráfs.
Nota
Disponível somente em versão on-line.
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2024.
Inclui referências.
Assunto
Química
Clivagem
Desalenilação
Despropargilação
Ativação de pró-fármacos
Responsabilidade
Forno, Gean Michel Dal
Domingos, Josiel Barbosa
Idioma
Português
Química
Clivagem
Desalenilação
Despropargilação
Ativação de pró-fármacos
Responsabilidade
Forno, Gean Michel Dal
Domingos, Josiel Barbosa
Idioma
Português
A clivagem de ligações químicas mediada por metais de transição é uma abordagem promissora para ativação de pró-fármacos quimioterápicos em condições biológicas. O presente trabalho visou contribuir para o desenvolvimento das reações de clivagem bio-ortogonais mediadas por paládio. Este estudo compreende a investigação cinética e mecanística das reações de clivagem C-O e C-C mediadas por paládio e o desenvolvimento de novos pró-fármacos para o tratamento do câncer. Inicialmente, foram determinadas as cinéticas de clivagem da ligação C-O de cumarinas protegidas na forma de éteres propargílicos ou alenílicos mediadas pela adição complexos de Pd(II). As reações foram conduzidas em condições biologicamente relevantes e sob monitoramento cinético pela técnica de espectroscopia de UV-visível. Foi observado que o grupo alenílico é mais reativo que o grupo propargílico, sendo o grupo alenil mais indicado para aplicações biológicas. Para reações mediadas pelo complexo Pd2Allyl2Cl2 foi observado que a concentração de cloreto no meio reacional afeta a velocidade da clivagem. Considerando que a velocidade da reação de desalenilação aumenta com a diminuição da concentração de íons cloreto no meio, foi possível determinar que a espécie monomérica PdAllyl(H2O)2 é a mais ativa na reação, essa espécie está em equilíbrio com outras espécies contendo cloreto menos ativas. Extrapolando para condições biológicas, as reações de clivagem mediadas pelo complexo Pd2Allyl2Cl2 devem acontecer seletivamente no espaço intracelular, visto que o mesmo possui uma concentração inferior de cloreto, comparado ao meio extracelular. Através dos estudos cinéticos, experimentos de oxirredução/envenenamento e espectrometria de massas com ionização por electrospray, foi possível propor que o mecanismo da reação de O-desalenilação é mediada principalmente pela espécie PdAllyl(H2O)2, onde a etapa determinante da velocidade seria a hidratação do grupo aleno. A partir destes estudos foi sintetizado um novo pró-fármaco alenílico do fármaco antineoplásico Doxorrubicina. Para o estudo das novas reações de clivagem C-C da orto-quinona β-Lapachona, foram sintetizadas novas α-hidroxicetonas contendo os grupos protetores propargílico e alílico. A β-Lapachona é um produto natural anticancerígeno encontrado no Ipê Roxo (Handroanthus impetiginosus), árvore abundante em solo brasileiro. As novas reações de clivagem C-C foram otimizadas em condições biologicamente relevantes, através da técnica de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas. Os resultados mostraram que o grupo propargílico é mais reativo frente à espécies de Pd(II). Também foi observado que a clivagem é mais efetiva por nanopartículas de iodeto de paládio(II). Através de cálculos computacionais foi possível propor um mecanismo mediado por Pd(II) para a nova reação de despropargilação, o qual segue através da hidratação da ligação tripla. A nova estratégia de ativação da β-Lapachona foi avaliada em linhagens de células de câncer de mama e leucemia mielogênica aguda. Apesar da literatura descrever apenas clivagens de ligações C-N e C-O, é a primeira vez que é descrita a quebra de ligações C-C de grupos propargil ou alil mediada por metais de transição em meio biológico. A nova metodologia de clivagem C-C expande a possibilidade de ativação da β-Lapachona de forma espacialmente controlada, diminuindo seus efeitos colaterais sistêmicos e ampliando sua aplicação no tratamento do câncer.